
Die Kirche befindet sich am Ende des Salita di Sant’Onofrio, einer steilen und aussichtsreichen Straße, die bereits 1446 angelegt wurde, um den Gläubigen den Zugang zu ermöglichen. Sie wurde ab 1439 auf der Grundlage der zwei Jahrzehnte zuvor von Nicola da Forca Palena gegründeten Einsiedelei errichtet und dem Heiligen geweiht, der etwa sechzig Jahre lang als Einsiedler in der Wüste gelebt hatte. Ihr heutiges Erscheinungsbild verdankt sie jedoch den Umbauten, die bis ins späte 16. Jahrhundert hinein erfolgten.
Vor der Kirche befindet sich ein grasbewachsener Kirchplatz, der an zwei Seiten von einem kleinen Renaissance-Portikus begrenzt wird, der Anfang des 17. Jahrhunderts von Domenichino verziert wurde, sowie rechts davon von der Kapelle der Madonna del Rosario aus dem 17. Jahrhundert, deren barocke Fassade mit den Sibyllen geschmückt ist, die Agostino Tassi oder Giovanni Baglioni zugeschrieben werden. Der Brunnen in der Mitte des Kirchplatzes wurde aus Elementen des zerstörten Brunnens auf der Piazza Giudia errichtet, die später durch Kopien ersetzt wurden, als dieser auf der Piazza delle Cinque Scole wieder aufgebaut wurde. An der Wand neben dem Eingangsportal der Kirche kann man zudem den Grabstein von Nicola da Forca Palena bewundern, ein Werk eines unbekannten toskanischen Künstlers, in dem der Einfluss Donatellos deutlich zu erkennen ist.
Die Kirche ist im Stil der Renaissance mit gotischen Elementen und besteht aus einem einzigen Kirchenschiff mit Kreuzgewölbe und fünf Seitenkapellen. Ihr Inneres wurde im Laufe der Zeit von großen Meistern bereichert. Besonders erwähnenswert sind das Altarbild mit der Madonna von Loreto, das Agostino Carracci zugeschrieben wird, die Verkündigung von Antoniazzo Romano und die Fresken in der Apsis, die nach einem Entwurf von Pinturicchio und Baldassarre Peruzzi entstanden sind.
An die Kirche angeschlossen ist das Kloster mit seinem prächtigen Kreuzgang aus dem 15. Jahrhundert, der vielleicht der älteste Teil des Komplexes ist. Sein Portikus weist eine Reihe von Lünetten auf, die anlässlich des Jubiläums im Jahr 1600 mit Fresken von Geschichten über den Heiligen Onofrio von Cavalier d’Arpino und seiner Schule verziert wurden. Untrennbar mit diesem Ort verbunden ist die Erinnerung an Torquato Tasso. Vom Kreuzgang aus gelangt man nämlich zu den Räumen, in denen der große Dichter und Schriftsteller wohnte, der hier am 25. April 1595 sein Leben beendete, nachdem er auf das Versprechen von Clemens VIII., ihn zum Dichter zu krönen, nach Rom gekommen war. Das ihm gewidmete kleine Museum beherbergt Manuskripte und alte Ausgaben seiner Werke, seine Totenmaske sowie den Grabstein, der vor dem Bau des im 19. Jahrhundert in der Kirche errichteten Denkmals die ursprüngliche Grabstätte bedeckte.
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