La porte actuelle a été construite au XVIIe siècle pour remplacer l'ancienne Porta Portuensis (d'où elle tire son nom moderne par altération), l'une des portes méridionales des murs d'Aurélien, sur la rive droite du Tibre. De cette porte, qui comportait à l'origine deux arcs et deux tours circulaires, partait la via Portuensis, la voie romaine menant à Porto (aujourd'hui Fiumicino), l'agglomération urbaine née au nord d'Ostie entre les ports de Claude et de Trajan.
En 1643, lorsque le pape Urbain VIII Barberini chargea les architectes Giulio Buratti et Marcantonio De Rossi de construire les murs Gianicolensi pour prolonger les murs léonins et protéger la colline du Janicule, l'ancienne porte romaine fut démolie et reconstruite avec une partie des matériaux antiques à une centaine de mètres plus au nord. Les travaux furent achevés l'année suivante : entre-temps, Urbain VIII était mort et c'est donc le pape suivant, Innocent X Pamphilj, qui apposa ses propres armoiries au-dessus de l'arcade de la porte. Le style de la porte s'écarte des canons traditionnels : les colonnes majestueuses soutiennent une balustrade et de chaque côté de l'arcade se trouvent deux niches vides. En raison de sa proximité avec le port de Ripa Grande, détruit lors de la construction des digues du Tibre, la porte avait une fonction essentiellement commerciale, comme en témoignent également la présence de l'arsenal papal et du bureau de douane encore visibles vers le fleuve.
Le nom de Porta Portese est lié au plus connu et au plus populaire marché aux puces de Rome, qui se tient tous les dimanches depuis la fin de la Seconde Guerre mondiale dans l'espace ouvert immédiatement à l'extérieur de la porte, le long de la Via Portuense et à proximité immédiate, jusqu'au Viale Trastevere.
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