Incluida en en el recorrido de las Siete Iglesias que los peregrinos de la antigüedad recorrían a pie, Santa Croce in Gerusalemme se alza sobre los restos del Sessorium, un conjunto residencial de propiedad imperial, que se inició en la primera mitad del siglo III d.C. y que también incluía el Circo Variano y el Anfiteatro de Castrense. A principios del siglo IV, el complejo fue elegido por Helena, madre del emperador romano Constantino, que ordenó convertir el gran atrio en una capilla para albergar las reliquias de la Cruz que trajo a Roma. Alrededor de la capilla se construyó la basílica, por lo que también se le llama "Eleniana" o "Sessoriana".
La basílica fue reformada radicalmente en 1144 por el Papa Lucio II, quien también añadió un pórtico y erigió el hermoso campanario de ladrillo todavía existente. Sin embargo, su aspecto actual se debe en gran parte a las obras encargadas en el siglo XVIII por Benedetto XIV a Pietro Passalacqua y Domenico Gregorini, que, alrededor de la capilla, crearon una de las obras maestras del barroco-romano con evidentes ascendencias borrominianas.
El interior está dividido en tres naves por doce colosales columnas antiguas de granito, cuatro de las cuales fueron incorporadas a pilares en la renovación del siglo XVIII. En el centro del ábside, decorado en la semicúpula con pinturas atribuidas a Antoniazzo Romano, se encuentra la magnífica Tumba del cardenal Francesco Quiñones di Jacopo Sansovino. La capilla de Santa Elena, al final de la nave derecha, está decorada con un mosaico, una reconstrucción del siglo XVI de Melozzo da Forlì o de Baldassarre Peruzzi de un original de la época de Valentiniano III, y se dice que se guarda bajo el piso la tierra del Calvario traída por Elena a Roma junto con las reliquias, hoy conservadas en la cercana Capilla de las Reliquias. La estatua en el altar es un original romano encontrado en Ostia y transformado en Santa Elena con la adición de la cruz y la sustitución de la cabeza.
En un compartimiento adyacente a la Capilla de las Reliquias se colocó una copia de la Sábana Santa a tamaño natural, un dono a la Basílica de la Comisión Diocesana de la Sábana Santa de la Arquidiócesis de Turín en 2003, y el Crucifijo de la Sábana Santa realizado por Monseñor Giulio Ricci, al que se nombra el Centro Diocesano de Sindonología que se basa aquí. Además, a los pies de la Capilla descansan desde 1999 los restos mortales de la Sierva de Dios Antonietta Meo, conocida como "Nennolina" (1930-1937), una niña que vivió a unos cientos de metros de la Basílica en los años treinta y murió a la edad de seis años y medio a causa de un osteosarcoma.
En la zona del anfiteatro de Castrense, que durante siglos perteneció a la basílica y a su convento, en 2004 se recreó la huerta del monasterio cisterciense: su puerta de hierro y cristal es obra de Jannis Kounellis.
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