La iglesia está situada a lo largo de la antigua Via Labicana (hoy Via Casilina), en una zona que en época romana era propiedad de Helena, la madre del emperador Constantino I, y que hoy se conoce como Ad Duas Lauros, por pertenecer al lugar de peregrinacióna los itinerarios de la Vía Francígena Sur.
Antes de convertirse en propiedad imperial, la zona albergaba la necrópolis de los Equites Singulares, la guardia personal del emperador, y las catacumbas de los santos Marcelino y Pedro construidas durante la persecución de Diocleciano (284-305). Hacia el año 330, Constantino I hizo construir allí un mausoleo, hoy conocido como Mausoleo de Helena, con una basílica cruciforme contigua dedicada a los santos Marcelino y Pedro, dedicada a los santos Marcelino y Pedro, enterrada en las catacumbas del mismo nombre.
A finales de la Edad Media, la basílica, cuyos cimientos quizás se vieron comprometidos por las galerías excavadas en las catacumbas, poco a poco se fue arruinando y fue abandonada. Reutilizando parcialmente sus ruinas, entre 1632 y 1638, bajo el Papa Urbano VIII, se construyó una nueva pequeña iglesia dedicada a los dos santos, luego ampliada en 1765 durante el pontificado del Papa Clemente XIII.
La iglesia actual, construida en 1922 por el capítulo de Letrán según un proyecto del ingeniero Guglielmo Palombi, está conectada con el Mausoleo de Helena y las catacumbas de los santos Marcelino y Pedro, a las que se puede acceder desde el patio del oratorio, junto al Iglesia, atravesada por un portal monumental del siglo XVIII.
En el exterior se abre un pórtico de tres arcos sostenidos por dos columnas corintias entre dos cuerpos laterales con cuatro pilastras corintias. Sobre este último, se abre una fachada sencilla con una ventana con balaustrada, flanqueada por dos hornacinas y rematada por un tímpano triangular. El interior, de planta basilical, está dividido en tres naves por dos hileras de columnas dóricas de travertino. La nave central se cubre con artesonado y finaliza con un ábside semicircular donde se encuentra un retablo del siglo XVIII que representa el Martirio de los Santos Marcelino y Pedro, óleo sobre lienzo de origen romano.
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